Резюме. Целью настоящего исследования был анализ литературы по кандидозной инфекции у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (менее 1500 грамм). При исследовании авторы опирались на базы данных Medline и Cochrane. В анализ не вошли исследования по кандидозу у доношенных новорожденных и детей старше периода новорожденности. Не анализировали так же данные по колонизации Candida spp. слизистых оболочек. В статье приводятся наиболее распространенные классификации кандидоза в неонатологии, данные по частоте и эпидемиологии. Указаны достоверные факторы риска для основных клинических форм: врожденного кандидоза, кандидоза кожи и слизистых и острого диссемированного кандидоза. Проведен анализ системных противогрибковых препаратов, используемых для лечения и профилактики инвазивного кандидоза, с позиций клинической фармакологии и доказательной медицины.

Введение.

Незрелость факторов инфекционной защиты, высокая частота инвазивных процедур и применение антибиотиков широкого спектра действия "делает" новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ) одной из групп высокого риска по развитию инвазивного кандидоза (ИК) [1;2;3]. У данной категории пациентов ИК зачастую принимает диссеминированный характер с высокой летальностью [4]. Целью настоящего исследования являлся анализ литературы по частоте, эпидемиологии, факторам риска, лечению и профилактики ИК у ОНМТ.

Методика.

Анализу были подвергнуты клинические исследования, касающиеся ИК у новорожденных. При исследовании, в основном, опирались на базу данных "Medline", (с 1980 по апрель 2005 гг.). При поиске информации использовали следующие ключевые слова - random; control; blind; clinical-trial; placebo; fungal; candidiasis; neonatal; preterm infant; low birth weight. Анализ литературы проводили так же на основе данных Cochrane Controlled Trials Register и Cochrane Neonatal Review (опубликованные на апрель 2005 года) и обзоров литературы.

Критерии включения в анализ. В анализ вошли исследования по кандидозу у новорожденных с ОНМТ.

Критерии исключения из анализа. В анализ не вошли исследования по кандидозу у доношенных новорожденных и детей старше периода новорожденности. Не анализировали данные по колонизации Candida spp. слизистых оболочек.

Результаты.

К апрелю 2005 года нами было обнаружено 1921 опубликованное сообщение, посвященное различным аспектам ИК у новорожденных. Из них более 120 исследований касались ИК у ОНМТ.

Единой классификации кандидоза в неонатологии нет. Согласно Международной классификации десятого пересмотра выделяют неонатальный кандидоз (P37.5) и кандидоз (В37), содержащий целый ряд дополнительных кодировок, к примеру, кандидозная септицемия (В 37.8). В зависимости от времени инфицирования выделяют врожденный и приобретенный кандидоз [2;5]. В клинической практике так же принято разделять поверхностный кандидоз (сапрофирование грибов на слизистой оболочке в результате фиксации на поверхности тканей с последующим делением) и инвазивный кандидоз (проникновение гриба через базальную мембрану до подслизистой оболочки и глубже) [6]. Отдельно выделяют кандидемию (культура крови с выделением Candida) и острый диссеминированный кандидоз ((ОДК) кандидемия в сочетании с культуральными или гистологическими признаками поражения глубоких тканей) [6].

Врожденный кандидоз (ВК).

ВК диагностируют с первых часов от рождения до 6 суток. ВК - результат трансплацентарного или вертикального (восходящего) инфицирования плода. Трансплацентарный путь крайне редкий и возникает при развитии кандидозного плацентита [2;3;5]. Вертикальный путь характерен при нарушении целостности амниотической оболочки. Факторами риска развития ВК считают кандидозный кольпит и вульвовагинит у матери во время беременности [7;8]. По данным Ф.П. Романюка (1995) из влагалища здоровых беременных высев Candida spp. был отмечен у 37% лиц, а у беременных с урогенитальной патологией (как правило, получавших антибиотики) у 80% лиц [8]. Whyte и соавторы (1982) описали 18 случаев хориоамнионита, из которых у 15 ОНМТ развился в последующим ВК [7]. Зарубежные авторы кандидозный хориоамнионит и вагинальную инфекцию у беременной в 25% случаев ассоциируют с применением внутривлагалищных контрацептивов [7;9]. При гистологическом исследовании в плаценте при ВК описывают микроабсцессы и гранулемы, что может служить прогностическим признаком развития у новорожденного кандидоза. Клинически ВК представлен как изолированным поражением кожи, так и ОДК. Поражение кожи при ВК выглядит как пустулы, везикулы, кожные микроабсцессы и макулопапулезную сыпь на эритематозном фоне на туловище, конечностях, возможно и на ладонях и ступнях. Отмечается стадийность процесса - от пустул, везикул до десквамации процесса и эрозивных поражений [5;10]. Типичны гранулемы пуповины. ВК у ОНМТ чаще принимает диссеминированные формы и имеет более неблагоприятные исходы, чем у доношенных новорожденных. Так, в 2000 году были опубликованы данные одного из самых крупных исследований по ВК [10]. Авторы анализировали 63 случая ВК за период 1960 - 1997 гг. Клинически ВК у ОНМТ проявлялся в виде эритематозного диффузного дерматита с отслаиванием кожи, а у доношенных новорожденных - в виде папулопастулярной сыпи. Было отмечено, что ВК чаще принимал диссеминированную форму у новорожденных с ОНМТ, чем у доношенных.

Приобретенный кандидоз.

Кандидоз кожи и слизистых (ККС).

ККС у новорожденных с ОНМТ обычно встречают на второй неделе жизни (диапазон от 6 до 14 дня). Частота ККС у ОНМТ - от 6 до 8% [3;5;11]. К факторам риска развития ККС относят рождение через естественные родовые пути, недоношенность, использование в постнатальном периоде стероидов и гипогликемию [11;12]. ККС - ИК кожи, клинически выглядит, как эритематозная диффузная сыпь, похожая на поверхностный ожог. При цитологическом исследовании ККС характеризуют как инвазию эпидермиса грибами с гранулематозно-воспалительной реакцией вокруг, геморрагической инфильтрацией и некрозом. Многие авторы отмечают, что для ККС у ОНМТ характерна высокая часта диссеминации процесса в жизненно-важные органы, прежде всего в головной мозг и почки. Возможна эволюция ККС в кандидозную септицемию. Faix и соавторы (1989) сообщали, что у 358 ОНМТ частота ККС была 7,8%, при этом в 32% произошла диссеминация, несмотря на местную и энтеральную терапию нистатином [11]. По данным других авторов, частота диссеминации ККС у ОНМТ - 70-90% [3;12].

Кандидемия и кандидозная септицемия. ОДК.

Частота кандидемии у ОНМТ в диапазоне от 2 - 6%, но может достигать 12% и даже 32% [1;3;5]. При этом, кандидемию нередко выявляют при сепсисе с поздним началом, в период от 15 до 33 первых дней жизни [13;14;15]. Есть немногочисленные данные о развитии ОДК в более ранние сроки. Так, C. Melviller и соавторы (1996) выявили кандидозную септицемию у ОНМТ в среднем на 7 день жизни [16]. Высокую вариабельность в частоте кандидемии и кандидозной септицемии объясняют разной демографической пропорцией гестационного возраста и массой тела при рождении в различных неонатальных центрах [15;16;17;18;19;20]. В то же время, в последние годы отмечен рост частоты диссеминированных форм кандидоза [21]. Так, в двух крупных многоцентровых исследованиях у ОНМТ, частота кандидозной септицемии увеличилась с 26% в период 1991-1993 гг до 34% в период 1998-2000 гг [22;23]. В другом исследовании на группе наблюдения из 13 тысяч ОНМТ, за период с 1991 по 2000 гг, частота кандидозной септицемии выросла от 9% до 32% [22;24]. Рост частоты диссеминированных форм кандидоза связывают с внедрением в последние десятилетие в лечение ОНМТ более агрессивных схем антибактериальной терапии и более высокую частоту инвазивных процедур.

Возбудителем ОДК и кандидозной септицемии может быть любой вид Candida. В то же время по данным трех крупных многоцентровых исследованиях наиболее частыми причинами кандидемии у ОНМТ были C.albicans и C.parapsilosis [22;23;25]. Эти исследования были проведены в периоды с 1991 по 1993 гг (США, 12 центров, 6911 детей), с 1995 по 1998 гг (Израиль, 28 центров, 5555 детей) и с 1998 по 2000 гг (США, 15 центров, 6215 детей). ОДК был вызван C.albicans в 48-51% случаев. Высокую частоту диссеминированных форм с C.albicans объясняют тем, что у возбудителя наивысшая из всех Candida spp. способность к адгезии и инвазии в эндотелий сосудов. На втором месте по частоте кандидемии у ОНМТ считают C.parapsilosis - 26 - 34%. Реже кандидозную септицемию вызывает C.glabrata - до 15%.

В литературе по-прежнему окончательно не решен вопрос о факторах риска развития ОДК и кандидозной септицемии [2;3;5]. В двух многоцентровых исследованиях достоверными факторами риска были: гестационный возраст менее 28 недель, масса тела при рождении менее 1000 грамма, длительное использование карбапенемов и цефалоспориновых антибиотиков [15;26;27]. Была показана достоверная роль колонизации слизистых оболочек Candida spp. одновременно из нескольких мест (два и более мест) [15;28]. В многоцентровом исследовании вариационный анализ установил важную роль в возникновении ОДК колонизацию Candida spp. слизистых оболочек ЖКТ. Однако, проведенный этими же авторами многофакторный анализ, достоверной связи не обнаружил [15]. Позднее, аналогичные результаты, не подтвердившие роль колонизации ЖКТ в возникновении ОДК, были получены на группе из 218 новорожденных с массой тела при рождении менее 1500 грамм [27]. Есть данные, где была показана связь в возникновении ОДК в одновременном высеве Candida spp. из кала и трахеи [29;30]. Роль центрального венозного катетера, как фактора риска развития диссеминированного кандидоза у ОНМТ безусловна, важна [3]. Однако во всех исследованиях достоверная связь установлена не была. Дополнительным фактором риска считают парентеральное питание через венозный катетер [31]. Гипергликемия может увеличивать риск ОДК, так как было показано, что она может быть субстратом для пролиферации грибов [32]. У животных было поведено исследование по влиянию преднизолона на диссеминацию разных видов Candida [33]. Так, при введение преднизолона была установлена достоверная связь с развитием кандидемии, вызываемой C.albicans и C.tropicalis, и не было влияние на диссеминацию C.parapsilosis. Это исследование показало, что, возможно, существуют специфичные для каждого вида Candida факторы риска развития кандидемии. Так, для C.parapsilosis характерно использование центрального венозного катетера, цефалоспориновых антибиотиков и блокаторов Н2 гистаминорецепторов [15;34]. C.parapsilosis может создавать биопленку на поверхности катетеров и контаминировать глюкозосодержащие растворы для парентерального питания [35]. Для ОДК вызываемого C.glabrata достоверно чаще характерен гестационный возраст более 29 недель и масса тела при рождении более 1500 грамм, чем для других Candida. [36]. Высказывают мнение, что фактором риска развития ВК, а затем и ОДК, может быть использование матерью во время беременности флуконазола для лечения кандидоза вульвы и вагины [3;10]. Для C.glabrata, больше, чем для других Candida, характерны фоновые перфоративные поражения ЖКТ, такие, к примеру, как язвенно-некротический энтероколит [3].

Не существует специфических клинических критериев ОДК и кандидозной септицемии у ОНМТ [3;21;22]. Некоторыми авторами к лабораторным критериям диссеминированного кандидоза относят тромбоцитопению (менее 100000/мм3) или тромбоцитоз (более 500000/мм3) [5]. В тоже время опубликованные недавно исследования на группе 934 ОНМТ не показали достоверного различия в снижения уровня тромбоцитов при сепсисе, вызванного грибами и грамотрицательными бактериемиями, 84% и 75% соответственно [37].

По данным отечественных авторов, органами "мишенями" при ОДК у ОНМТ чаще всего были легкие и толстый кишечник. Затем - головной мозг, миокард, печень и почки. Редко - селезенка и пупочная вена [27]. Согласно данным мета-анализа 34 клинических исследований проведенных в период с 1979 по 2002 гг, посвященных изучению кандидемии у новорожденных, основными органами "мишенями" были головной мозг (частота инфекции от 3 до 23%), глаза (от 3 до 6%), почки (от 5 до 14%) и сердце (от 5,5 до 15%) [26].

Летальность.

В начале 80-х годов сообщалось, что у 30% умерших детей на вскрытии были выявлены характерные признаки ОДК [3]. При этом, при жизни Candida spp. ни в крови, моче и цереброспинальной жидкости выделены у них не были. Позднее, когда были улучшены методы диагностики (культуральные, цитологические и тд), частота прижизненной диагностики ИК увеличилась, в связи с чем, лечение стало более ранним. Тем не менее, даже при вовремя начатом лечении, частота летальности при ОДК у ОНМТ составляет 32 - 40% [22;23;27;38;39]. Ведущим возбудителем, ассоциирующимся с высокой летальностью, считают C.albicans. На втором месте - C.parapsilisis. Ряд авторов описывает так называемую "острую смерть" при ИК в результате септического шока от выхода в плазму крови эндотоксин-подобных ферментов и гемолизина [3].

Лечение.

Существует целый ряд обзорных статей и рекомендаций по эффективности и безопасности системных антимикотиков для лечения ИК у новорожденных [1;2;40;41;42;43]. Одним из первых антимикотиков, используемых для лечения ИК был амфотерицин В (АВ). АВ один из самых широкоспектральных антимикотиков. Препарат обладает фунгицидным эффектом к чувствительным грибам Candida spp. Первичная резистентность к АВ отмечена лишь у C. lusitaniae и C. guilliermondii. Всего было проведено шесть КИ с АВ у новорожденных для лечения ИК. Большинство КИ были не рандомизированные и ретроспективные. Только одно исследование, проведенное M. Driessen (1996) было рандомизированным - амфотерицин В сравнивали с флуконазолом у 24 новорожденных с ОДК [44]. В общей сложности опубликованы данные о применении препарата как минимум у 124 новорожденных, при этом 20 из них были ОНМТ. Амфотерицин В использовали в дозе от 0,1 до 1,0 мг/кг в сутки. Эффективность лечения была от 54 до 100%, при этом она была тем выше, чем длительнее использовался препарат (от 2-х недель и дольше) [40;41]. Фармакокинетические исследования показали, что АВ у новорожденных можно использовать в тех же дозах, как и у детей более старшего возраста и взрослых - 0,8-1,0 мг/кг/сутки [41;42]. В настоящее время, АВ рекомендуют начинать вводить в течение 4 - 6 часов один раз в сутки с дозы 0,25-0,5 мг/кг/сутки [43]. После первой недели применения можно удвоить дозу и вводить препарат быстрее. Приблизительный курс - от 14 до 30 дней [40;42]. Наиболее частым нежелательным эффектом при применении АВ была транзиторная гипокалиемия - от 22 до 70% пациентов. Высокую частоту гипокалиемии объясняют развитием почечного канальцевого дистального ацидоза [40;41]. Несколько ниже - транзиторное увеличение уровня креатинина (11 - 54%). После отмены препарата эти показатели возвращались к норме. Роль липид-ассоциированных форм АВ (липосомальный АВ, липидный комплекс АВ) у новорожденных окончательно не ясна. Наиболее изучен у новорожденных липосомальный АВ. Первое исследование с липосомальным АВ было проведено da Silva и соавторами (1993) у 2 новорожденных с ОДК [45]. В дальнейшем было проведено 8 КИ, в которых участвовало 214 новорожденных [40;41]. Практически все КИ были не рандомизированными и ретроспективными. Только одно исследование было рандомизированным [46]. Клиническая эффективность - 50- 100% [40;41]. Исследований по фармакокинетики липид-ассоциированных форм у новорожденных не проводилось. Самым частым нежелательным эффектом липосомального АВ была гипокалиемии (от 4 до 16%) и увеличение уровня креатинина (1 - 6%) [40;41].

Одним из первых системных антимикотиков, используемым для лечения ИК у новорожденных был флюцитозин (5 - флюороцитозин). Монотерапия флюцитозином ОДК впервые была проведена в 1972 году [47]. Препарат использовался в дозе от 50 до 215 мг/кг/сутки с продолжительностью курса терапии до 90 дней. Эффективность терапии была от 60 до 100%. Фармакокинетические исследования флюцитозина были проведены у 13 новорожденных, которые показали, что препарат можно использовать в тех же дозах, что и у взрослых [41;42]. С середины 80-х годов для лечения ИК у новорожденных стали использовать комбинацию АВ и флюцитозина. Так, RG Faix (1984) сообщил об использовании АВ комбинации с флюцитозином для лечения ИК у 27 новорожденных, из которых 19 были недоношенные [48]. Всего было проведено 7 КИ, в которых участвовало 120 новорожденных, из которых 48 были недоношенные [40;41]. Все КИ были не рандомизированные и ретроспективные. Основными показаниями для комбинации двух антимикотиков были ОДК и кандидозный менингит. АВ использовали в дозе от 0,3 до 1,0 мг/кг/сутки, а флюцитозин - 50-200 мг/кг/сутки. Длительность - от 2 недель до 3 месяцев. Эффективность данной комбинации при ОДК была от 67 до 82, а при менингите - 65 - 82%.

Наиболее часто используемый препарат для лечения кандидоза у недоношенных новорожденных - флуконазол. Флуконазол является широкоспектральным препаратом к Candida spp. Препарат обладает фунгистатическим эффектом к чувствительным грибам Candida spp. Первичная резистентность отмечена лишь у С. кrusei. В последние годы появились данные о вторичной резистентности к некоторым видам Candida spp. [1;41]. За анализируемый период было проведено 9 крупных КИ по лечению ИК флуконазолом у новорожденных [40;41]. При этом только одно из них было рандомизированным клиническим [44]. Все остальные КИ были не рандомизированные и в большинстве своем - ретроспективными. Всего участвовало 169 новорожденных, при этом большинство из них - ОНМТ. Основным показанием к назначению флуконазола был ОДК. Препарат назначали в диапазоне от 1,0 до 16,0 мг/сутки, но наиболее частая доза - 5 мг/кг/сутки. Длительность терапии от 3 до 80 дней. Эффективность терапии флуконазолом - 67 - 100%. К настоящему времени было проведено, как минимум пять крупных исследований фармакокинетики флуконазола у 41 новорожденных [49;50;51;52;53]. Согласно полученным данным, препарат в первые две недели жизни следует вводить внутривенно каждые 72 часа, затем на третью и четвертую неделю переходят на режим каждые 48 часов. С пятой недели жизни - в режиме каждые 24 часа, как у взрослых. Токсичность флуконазола была изучена у 116 новорожденных. Самым частым нежелательным эффектом было транзиторное увеличение уровня печеночных ферментов (от 5 до 33% пациентов) с нормализацией после отмены препарата [40;41].

Исследования по эффективности и безопасности использования у новорожденных таких системных антимикотиков, как вориконазол и каспофунгин, единичные и пока не могут служить основой для рекомендаций по их использованию [42].

Профилактика ИК.

Профилактику ИК у новорожденных обсуждают уже давно, но ее эффективность все еще окончательна, не ясна [19;20;54;55;56;57;58]. Исследования антимикотиков у новорожденных с профилактической целью начали проводить с начала 90-х годов. По дизайну проводимые КИ были как рандомизированные, так и не рандомизированные. Все исследования были проведены в группе ОНМТ (менее 1500 грамм) у 869 новорожденных. Основными критериям эффективности профилактики были уменьшение частоты колонизации слизистых оболочек ЖКТ Candida spp. и частота развития ИК на фоне приема противогрибкового препарата. Наиболее часто используемым антимикотиком был флуконазол в дозе 3,0 или 6,0 мг/кг. Основным путем введения препарата являлся парентеральный (внутривенный). В результате, в двух КИ с группой плацебо была показана статистически более высокая эффективность использования флуконазола для уменьшения уровня колонизации ЖКТ и развития ИК [19;20]. Так же, при использовании флуконазола была показана достоверно более низкая частота летальности, чем в группах пациентов, получавших плацебо [55;56]. В исследованиях с нистатином и миконазолом эффективность была крайне низкая [57;58].

Выводы и рекомендации.

Таким образом, в ходе поведенного анализа литературы можно сделать следующие выводы и рекомендации. Во-первых, кандидозная инфекция у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении может быть представлена как врожденным кандидозом, так и приобретенным - кандидозом кожи и слизистых и кандидемией с диссеминацией Candida spp. в органы и системы. Ведущим возбудителем инвазивного кандидоза считают C.albicans. Во-вторых, достоверными факторами риска развития диссеминированных форм кандидоза у новорожденных являются низкая масса тела при рождении (менее 1500 грамм) и гестационный возраст менее 32 недель. В третьих, учитывая высокую частоту диссеминации процесса при кожных формах кандидоза (как при врожденном кандидозе, так и при кандидозе кожи и слизистых), необходимо проводить комплексную местную и системную антимикотическую терапию. Для лечения должны быть использованы следующие системные антимикотики: амфотерицин В (внутривенно 0,25 - 0 5 мг/кг с повышением при переносимости до 1,0 мг/кг), флуконазол (внутривенно 6-12 мг/кг) и флюцитозин (50 - 150 мг/кг, разделить на 4 приема через 6 часов) в комбинации с амфотерицином В. При кожных формах необходимо крайне осторожно использовать внутривенное введение, так как существует вероятность непосредственного заноса Candida spp. с поверхности кожи в сосудистое русло. В четвертых, при диссеминированных формах высока летальность, несмотря на системную антимикотическую терапию.

Таким образом, учитывая высокую частоту и летальность от инвазивного кандидоза у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении, показана профилактика грибковой инфекции флуконазолом внутривенно. Остается не решенным вопрос о длительности профилактического режима и оптимальной дозе - 3 либо 6 мг/кг/сутки.

Полная версия в журнале Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. 2005; 7(2):189-196

А.С. Колбин, Н.П. Шабалов, Н.Н. Климко*
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия,
* Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург